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呼吸困难随时间进行性加重是慢阻肺的特征之一。

慢阻肺最特征性的症状是____，其特征性表现为____。

引起慢阻肺患者呼吸困难的因素包括____、____和____。

慢阻肺急性加重（ECOPD）的定义是____。

重度慢阻肺急性加重的处理方式是____。

中国≥40岁人群的慢阻肺患病率为____。

全再乐由吸入性糖皮质激素（ICS，精氨酸氟替卡松）、长效β₂受体激动剂（LABA，维兰特罗）、长效抗胆碱能药物（LAMA，乌美溴铵）三种成分构成，各成分作用及维兰特罗的相关特性、研究如下： 1. 成分作用： - ICS（精氨酸氟替卡松）：24小时长效强效抗炎，GR受体亲和力高。 - LABA（维兰特罗）：快速起效，24小时强效支气管舒张，β₂受体亲和力高、选择性高；多位点结合β₂受体，相比β₁、β₃受体对β₂受体选择性更高，进入肝脏代谢易降解，全身绝对暴露量低，不良反应风险低；支气管舒张作用强于沙美特罗，能拮抗卡巴胆碱的气道收缩作用；5分钟起效，持续24小时改善肺功能。 - LAMA（乌美溴铵）：24小时持续支气管舒张，M3受体亲和力高、选择性强。 2. 维兰特罗支气管舒张作用的体外研究：在人小气道精密肺切片中评估LABA起效时间和作用持续时间，二甲亚砜（对照组）、维兰特罗1nM、沙美特罗1nM的使用前收缩率分别为53%、54%、57%；使用LABA 22h后+给予卡巴胆碱0.3μM的收缩率分别为51%、0%、57%。 3. 维兰特罗的安全性：与安慰剂安全性相当，常见不良反应（AE）发生率中，维兰特罗25μg（n=101）和安慰剂（n=101）对比，维兰特罗不良事件发生率更低或相当（如“任何AE”发生率33% vs 36%，“头痛”3% vs 10%等）。【缺少答案，请补充】

GOLD 2025指出：对于既往使用ICS+LABA患者，若进一步急性加重，应升级为三联治疗；对于既往使用ICS+LABA、未发生急性加重但症状负担较重的患者，建议升级三联治疗。 IMPACT研究相关内容： - 研究目的：评估糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗（全再乐）三联疗法对比糠酸氟替卡松/维兰特罗或乌美溴铵/维兰特罗双联疗法的疗效与安全性。 - 研究设计：Ⅲ期、随机、双盲、平行组、多中心研究，由37个国家的1000多个中心参与完成，最终入组10355名慢阻肺患者，是首个表明全再乐三联制剂相较于双支扩剂可降低全因死亡率的前瞻性研究。 - 研究流程：使用原有COPD药物2周后随机分组，三组分别为FF/UMEC/VI（100/62.5/25 μg 1次/天）、FF/VI（100/25 μg 1次/天）、UMEC/VI（62.5/25 μg 1次/天），治疗52周（双盲），最后1周随访。研究人群为存在症状和急性加重高风险的COPD患者，需满足：年龄>40岁且确诊COPD（按ATS/ERS定义）、CAT评分≥10、FEV₁<50%+过去1年≥1次中度/重度加重；或50%≤FEV₁<80%+过去1年≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重。 - 入组标准：门诊病人，筛查时≥40岁，男女不限，吸烟史≥10包-年，有明确COPD病史（ATS/ERS定义），筛查前接受COPD维持治疗≥3个月，CAT评分≥10，吸入沙丁胺醇后FEV₁/FVC比值<0.7，有急性加重病史（使用支气管扩张剂后FEV₁<50%+过去1年有≥1次中度/重度（住院）COPD急性加重；或使用支气管扩张剂后FEV₁≥50%但<80%+过去1年有≥2次中度COPD急性加重或≥1次重度COPD加重（住院）），肝功能检查结果尚可。 - 排除标准：目前确诊哮喘（既往哮喘史但确诊COPD者可入选）、α₁-抗胰蛋白酶缺乏、慢性阻塞性肺病以外的其他呼吸系统疾病、肺炎和/或中度/重度COPD急性加重（至少筛查前14天内未得到控制）、呼吸道感染（至少筛查前7天内未得到控制）、肺切除术、使用长期氧疗（静息氧>3L/min）、不稳定或危及生命的心脏病、不稳定的肝脏疾病、未完全缓解的癌症>5年、怀孕。 - 基线人口统计学特征：FF/UMEC/VI组（n=4151）、FF/VI组（n=4134）、UMEC/VI组（n=2070）、Overall（n=10355）：年龄均值65.3岁，男性占比66%，吸入支气管扩张剂后FEV₁占预计值均值45.5%；上一年COPD急性加重情况中，<2次中度且无重度急性加重者占30%左右，≥2次中度或≥1次重度急性加重者占70%左右；治疗COPD的基础药物中，ICS+LABA+LAMA占比38%左右，ICS+LABA占比29%左右。右侧说明：65%的患者有吸烟病史；入组患者急性加重发生率较高，70%左右患者发生≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重；FEV₁占预计值%约为45%。【缺少答案，请补充】

以下是IMPACT研究与KRONOS研究的相关信息，包括样本量与研究周期、研究终点、研究结果（vs各自双支扩）、急性加重率对比及“52%”背后的故事等，请结合这些信息回答相关问题： ### 一、样本量与研究周期 | 项目 | IMPACT研究¹·² | KRONOS研究³ | |----------------|---------------|-------------------| | 参与国家数量 | 37个 | 4个（加拿大、中国、日本和美国） | | 参与研究中心数量 | 1258个 | 215个 | | 样本量 | n=10,355 | n=1896 | | 研究周期 | 52周 | 24周 | ### 二、研究终点 #### （一）IMPACT研究终点 - **主要终点**：比较FF/UMEC/VI与FF/VI、UMEC/VI的年中/重度急性加重率。 - **次要终点**：FF/UMEC/VI vs. FF/VI和UMEC/VI的第52周时FEV₁谷值与基线相比的变化、第52周时SGRQ总分与基线相比的变化、首次发生中/重度急性加重的时间、年重度急性加重率（住院）。 - **其他终点**：全因死亡时间、年轻/中/重度急性加重率、TDI评分。 - **安全性终点**：不良事件发生率、严重不良事件发生率。 #### （二）KRONOS研究终点 - **主要终点**： - 欧洲/加拿大：整个24周的FEV₁ AUC₀₋₄、整个24周晨间给药前FEV₁谷值自基线改变。 - 美国：第24周的FEV₁ AUC₀₋₄、第24周晨间给药前FEV₁谷值自基线改变。 - **次要终点**：中重度急性加重率、起效时间、TDI评分、SGRQ评分、症状改善、急救药物使用、临床重要恶化发生情况等。 - **其他预设分析终点**：肺功能及急性加重率与嗜酸性粒细胞之间的关联。 - **安全性终点**：不良事件发生情况、实验室指标等。 ### 三、研究结果（vs各自双支扩） | 项目 | 全再乐-52周 Vs 乌美溴铵/维兰特罗¹ | 倍择瑞-24周 Vs 格隆溴铵/福莫特罗² | |--------------------|-----------------------------------|-----------------------------------| | 肺功能（FEV₁谷值） | 改善54mL（P<0.001） | 改善22mL（P=0.0139） | | 生活质量（SGRQ） | 降低1.8（P<0.001） | 降低1.22*（P<0.001） | | 中重度急性加重 | 降低25%（P<0.001） | 降低52%（P<0.001） | | 安全性 | 与其研究对照组药物相似** | 与其研究对照组药物相似** | ### 四、急性加重率对比（vs各自双支扩） - **全再乐 vs 乌美溴铵/维兰特罗（52周中重度急性加重率）**：FF/UMEC/VI组中重度急性加重率降低25%（95%CI:19%,30%），p<0.001；UMEC/VI组中重度急性加重率为1.21（95%CI:1.14,1.29），FF/UMEC/VI组为0.91（95%CI:0.87,0.95）。 - **倍择瑞 vs 格隆溴铵/福莫特罗（24周中重度急性加重率）**：格隆溴铵/福莫特罗组中重度急性加重率为0.95次/年，布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗组为0.46次/年，中重度急性加重事件降低52%。 ### 五、“52%”背后的故事 - KRONOS研究中，治疗24周后所有治疗组的急性加重率均有所上升，尤其是双支扩治疗组，最终计算两者的差值得出：倍择瑞相比LAMA/LABA（百沃平）降低52%的中重度急性加重风险¹。 - IMPACT研究中，治疗52周后所有治疗组的急性加重率均比入组时低，全再乐相比LAMA/LABA（欧乐欣），降低25%年中重度急性加重率²。 **注**：非直接头对头比较，两个研究基线人群特征不同，疗效不能直接横向比较。 *具有名义统计学意义，即名义上具有统计学意义，但在预设检验组则不具有统计学差异，或未进行同类错误相关分析。 **全再乐相比乌美溴铵/维兰特罗，根据对首次发病时间的分析，肺炎风险更高，差异具有统计学意义（HR,1.53;CI,1.22-1.92;P<0.001）。缩写说明：FEV₁（第一秒用力呼气容积）；SGRQ（圣乔治呼吸问卷）；TDI（治疗呼吸困难指数）；LAMA（长效抗胆碱能药物）；LABA（长效β₂受体激动剂）。【缺少答案，请补充】

### 背景材料： #### 一、药物特性对比（泰尔畅 vs 全再乐） - **药物成分与剂量**：泰尔畅含丙酸倍氯米松（100μg）、格隆溴铵（12.5μg）、福莫特罗（6μg）；全再乐含糠酸氟替卡松（100μg）、乌美溴铵（62.5μg）、维兰特罗（25μg）。 - **作用时间与用法**：泰尔畅半衰期分别为2.7h（丙酸倍氯米松）、5 - 12h（格隆溴铵）、10h（福莫特罗），用法为每日2次、每次2揿；全再乐半衰期分别为24h（糠酸氟替卡松）、19h（乌美溴铵）、11h（维兰特罗），用法为每天1次、每次1吸。 - **ICS相关指标**：泰尔畅ICS受体亲和力1345、抗炎效能400、全身暴露风险400；全再乐ICS受体亲和力2989、抗炎效能831、全身暴露风险114。 - **LABA/LAMA指标**：泰尔畅起效时间4、支气管舒张效力8.56、β₂体外选择性比值为β₂/β₁ 150、β₂/β₃ 59，口服生物利用度-5%；全再乐起效时间5.8、支气管舒张效力8.62、β₂体外选择性比值为β₂/β₁ 2400、β₂/β₃ 1000，口服生物利用度<1%。 - **装置与储存**：泰尔畅装置为Modulite - pMDI，需手口协调、对手部力量要求较高，储存条件为2 - 8℃保存、交付患者后不超过25℃；全再乐装置为易纳器 - DPI，储存条件为密封、不超过30℃干燥处保存。 #### 二、泰尔畅的临床意义（小气道病变与慢阻肺） - 小气道病变与慢阻肺持续加重、死亡率增加密切相关，慢阻肺患者普遍存在小气道病变；小气道内径<2mm，超细颗粒吸入疗法是小气道病变的治疗方式之一，且药物颗粒越小，肺沉积率越高。 - 泰尔畅的药物颗粒为超细颗粒（MMAD<2μm），其超细颗粒在中央/外周沉积比低，小气道和肺沉积率高。 #### 三、全再乐的药物颗粒粒径优势 - 吸入药物颗粒沉积在肺部的理想粒径范围为2 - 5μm：<2μm的超细颗粒会被呼出体外，>5μm的药物颗粒可沉积在口咽部，2 - 5μm的颗粒可沉积在肺部小气道。 - 全再乐的易纳器搭载药物颗粒粒径约2 - 4μm，满足理想粒径范围要求：糠酸氟替卡松平均MMAD为3.9μm（3.7 - 4.3）、乌美溴铵为3.1μm（2.9 - 3.4）、维兰特罗为2.2μm（1.9 - 2.5）。 #### 四、肺功能改善研究对比 - **vs ICS/LABA**：FULFIL研究（氟替美维 vs 布地奈德/福莫特罗）显示，24周FEV₁谷值较基线变化的LS均值差异中，氟替美维组较布地奈德/福莫特罗组差值为171mL（95%CI：148,194），p<0.001；TRIVERSYTI研究（倍氯福格 vs 布地奈德/福莫特罗）显示，24周给药前FEV₁较基线变化的均值差异中，倍氯福格组较布地奈德/福莫特罗组差值为62mL（95%CI：38,85），p<0.001。 - **vs 双支扩剂**：IMPACT研究（氟替美维 vs 乌美溴铵/维兰特罗）显示，52周FEV₁谷值较基线变化的均值差异中，氟替美维组较乌美溴铵/维兰特罗组差值为54mL（95%CI：39,69），p<0.001；TRIBUTE研究（倍氯福格 vs 茚达特罗/格隆溴铵）显示，52周给药前FEV₁较基线变化的均值差异中，倍氯福格组较茚达特罗/格隆溴铵组差值为19mL，p>0.05（未显著改善）。【缺少答案，请补充】

简述慢阻肺患者呼吸困难的病理生理机制。

慢阻肺急性加重的主要诱发因素有哪些？

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