申报资料中溶出度方法都用了沉降篮法，但是质量标准溶出度项没有明确使用沉降篮。想在质量标准溶出度项下增加上沉降篮，这属于一个什么变更？ 

答案答：涉及到方法的变更，是一个重大变更。虽然申请人可能当时弄错了，但是要通过补充申请来申报一个重大变更。

答案 答：延长有效期尤其是稳定性的考察，没有强制要求做溶出曲线，申请人可以自己评估，要做一种还是多种，个人感觉接受是一种介质的。

答案答：申请人需评估4.3的合理性有没有来源依据。比如FDA的溶出度数据库里是有4.3的，依据比较充分的话也是可以的。但申请人不能随意的去评估4.3是好的。如果做了4.3，也可以补一个4.5。

答案答：指导原则有一个兜底的话，大家可以去看一下：本指导原则未规定的包装材料和容器的变更，其实是所有的情形都包含在指导原则里，大家可以仔细研读。

答案答：实际上涉及无菌生产工艺的没有微小，只有中等和，后续如果是质量出现问题的话，还有重大，所以说涉及到这个的话没有微小。

答案答：它的原理发生变更的话，是不能按照微小变更来的。应该严格按照指导原则，原理变化最少是一个中等。

答案答：是必须要的。因为地产化的品种严格意义上来说它是一个场地的转移。那场地转移的话和前对比是必须的。

答案答：发生工艺的变化，就是从原料和乳糖一起粉碎到单独一个原料粉碎，这是一个重大变更，工艺的重大变更。

答案答：杂质的结构是非常重要的一个内容。在质量标准中，如果要改的话，是至少是一个重大变更。 还有比如说杂质的自身对照法改成外标法，这些都是重大，这是尤其是批件遗留的问题，都得报补充申请。 如果当时确实发现写错了，这个时候还是有勘误的可能性，当然依据要充分。如果是后面就是长期以来你这个杂质结构都是错的，这时候要报补充申请。 还有一个是PH值的检测方法，如果是稀释十倍改成直接检测，这也是一个典型的方法的变更。所以质量标准方法的变更就是一定要严格的按照一个重大变更来申报。

答案答：6乘以2等于12。

答案答：不可以，涉及到质量标准的变更，是非常严谨的，我们国家是按照质量标准号来管理。所以说除了是错误的语（文字表达），或者是有语病的那种，我们才可以按照文字描述来变更，其他的都是重大变更。

答案答：我们提到的关键临床试验批是在批量变更或者是辅料用量的变更。是为了防止误差传递。所以在计算变更分类的时候，是和临床关键临床试验批去比较。实际在变更研究时，临床试验批必然会过期，不是强制和临床试验批的样品去比较，可以和临床试验批的数据去比较，而且必须和变更前的这个样品，不一定和临床试验批的样品去做一个样品的对比。

答案答：要按照ICH Q1的要求，要规范。如果是40度不行，要做30度的。

答案答：批量的不同的话，是可以按照指导原则规定的分类来进行变更的。

答案答：没有说清新增一部溶剂是什么溶剂。如果原来用水淋洗，现在增加一个乙醇淋洗，这是一个重大变更。如果增加水的用量或者是水的频次，这个可以是个中等。但前提是为什么要增加？如果不增加，那产品质量就存在问题。那这时是一个重大变更，在产品出现质量问题的前提下，任何变更都是重大。

答案答：我们一般认为，如果变更前的产品质量是可靠的，和变更前产品对比是问题不大，但是如果一些老的品种，本身变更前的样品就不是质量可控的产品，我们还是建议和参比制剂增加一下对比。 另外，比如说一个基于BCS分类豁免的品种，这个时候任何的变更都要和参比进行对比，所以不同的情形有不同的对比要求

 17、二、《化药口服固体制剂中间产品存放时限研究技术指导原则》相关问题解答 问：半固体制剂是否需要考察存放，多长时间算是长的要做研究。

答案 答：本指导原则适用于化药口服固体制剂，其他剂型可参照本指导原则的研究思路开展相关研究工作。 18、问：不含原料药的中间体是否需要研究存放时限？ 

答案答：对于它不含原料药的中间体，我理解的就是类似于乳糖和某个辅料，制剂中的填充剂乳糖和某个辅料混合制粒，形成不含API的中间体，要根据需要进行风险评估，确定是否研究。 例如：如果不含原料药的中间体，如果有吸湿性的辅料，可能会影响粉体学的性质以及后续的生产工艺工序。例如压片，有可能会导致后续的粘冲操作，或者吸湿性它的水分比较多，会引起API的降解。在这样的情况下，我建议还是根据需要去做一些研究的，并且做一些质控指标。

答案答：研究的批量是至少是中试规模，这是指导原则里面明确的。如果研究批量没有达到商业化规模，则需承诺在商业化规模中进行确认，要涵盖拟定的生产场地，这里强调的还是样品的代表性。本问题中样品来自于商业化规模，我觉得是认可的。对于研究样品的数量，企业是选择整批样品，还是选择整批中的一部分样品进行存放时限研究，建议根据产品特性和生产的特点自行决定。

答案答：不需要，因为这个是属于已经完成了内包装，不是待包装产品，不属于本指导原则中间产品的定义。 21、问：中间产品存放期限，如果拟定存放期是30天，那么研究是否要做到45天？ 

答案答：样品研究过程可以延长已超过预定的最长时间，所得的数据能够支持存放30天即可。

答案答：如果中间产品在存放时限研究期间内的研究数据，显示有含量降低、降解产物增加等情形，这也是一个最差情形，则应考虑对经最长存放时限研究的中间产品制得的成品批次进行加速、长期稳定性实验，或者考虑缩短中间产品的存放时限，其实还是要保证最终产品要符合质量标准的规定。

答案 答：如果中间产品在放置过程中确实是出现了含量降低、有关物质增加的趋势，我觉得要考虑需要采用经最长存放时限研究的中间产品制得的成品批次进行加速、长期稳定性的实验。要对产品要有预判性，中间产品已经出现了这样的变化趋势，可能影响到成品，如果不采用这个研究，质量变化趋势是否还能够保证它在货架期（就是在注册标准的稳定性末期）、样品的质量是不是还能够满足质量标准的规定，这也是存疑的，所以要更早期的发现这些不稳定的因素，及时的去解决，保证产品的质量。